ROMA (ITALPRESS) – È questa l‘ultima tappa di una storia tutta italiana, cominciata all’inizio del nuovo millennio (2000) con lo studio GIMEMA LAL0201, che ha cambiato radicalmente il trattamento di prima linea dei pazienti adulti con leucemia linfoblastica acuta Philadelphia positiva (LAL Ph+).
Coordinato da Sabina Chiaretti, professoressa di Ematologia alla Sapienza Università di Roma, Robin Foà, professore emerito di Ematologia alla Sapienza Università di Roma, e promosso da Fondazione GIMEMA – Franco Mandelli ETS, lo studio GIMEMA ALL2820 conferma come una strategia terapeutica di induzione e consolidamento – priva dell’impiego della chemioterapia (e del trapianto) – che combina un inibitore della tirosin chinasi (TKI) di terza generazione (ponatinib) e un anticorpo bispecifico (blinatumomab) – ottenga risultati superiori rispetto alla terapia standard, riducendo al tempo stesso gli effetti collaterali. I risultati sono stati pubblicati il 15 ottobre sulla prestigiosa rivista scientifica New England Journal of Medicine.
Da settembre 2021 a gennaio 2025 sono stati coinvolti nella sperimentazione 236 pazienti adulti, di età compresa tra 24 e 82 anni, affetti da LAL Ph+ di nuova diagnosi: 158 hanno ricevuto la nuova terapia sperimentale e 78 quella standard. La terapia sperimentale prevedeva l’uso del TKI ponatinib, seguito da due a cinque cicli di blinatumomab per via endovenosa; la terapia standard prevedeva il TKI imatinib con la chemioterapia. L’obiettivo principale dello studio era dimostrare che la combinazione di TKI e immunoterapia fosse più efficace del trattamento standard nel mantenere sotto controllo la malattia nel tempo. Per valutarlo, i ricercatori hanno considerato come indicatore principale la sopravvivenza libera da eventi (Event-Free Survival, EFS), una misura che tiene conto non soltanto della sopravvivenza dei pazienti, ma anche della risposta al trattamento (risposta ematologica), dell’eventuale persistenza della malattia a livello molecolare (risposta molecolare) e dell’insorgenza di eventi sfavorevoli come la recidiva.
Particolare attenzione è stata dedicata proprio alla risposta molecolare, che permette di rilevare anche quantità estremamente piccole di malattia residua, non identificabili con gli esami tradizionali, e che rappresenta un importante indicatore della profondità della risposta terapeutica. I risultati hanno dimostrato la superiorità della nuova strategia terapeutica senza chemioterapia.
A due anni dall’inizio del trattamento, l’86% dei pazienti trattati con ponatinib e blinatumomab non aveva manifestato nessuno dei possibili eventi sfavorevoli considerati nello studio, rispetto al 67% dei pazienti trattati con la terapia standard. Una differenza significativa, che rappresenta il principale risultato della sperimentazione. Al termine della prima fase di trattamento (induzione), il 94% dei pazienti del gruppo sperimentale aveva raggiunto una remissione ematologica completa, rispetto al 79% del gruppo standard. La nuova combinazione ha inoltre consentito di ottenere risposte più profonde alla terapia, dopo la successiva fase di consolidamento con blinatumomab.
Infatti, la risposta molecolare è stata raggiunta dal 71% dei pazienti trattati senza chemioterapia, contro il 49% di quelli sottoposti al trattamento tradizionale. Questo significa che, in una percentuale significativamente maggiore di pazienti, la malattia era diventata non rilevabile o presente soltanto in tracce minime attraverso esami molecolari altamente sensibili. I risultati sono stati favorevoli anche per gli altri indicatori clinici.
A due anni, la sopravvivenza globale è stata del 90% nel gruppo sperimentale rispetto all’85% nel gruppo standard, mentre la probabilità cumulativa di recidiva è risultata rispettivamente del 5% e del 13%. La LAL Ph+ è caratterizzata da un’alterazione genetica dovuta a una traslocazione cromosomica, ossia uno scambio di materiale genetico tra due cromosomi.
Questo fenomeno determina la fusione dei geni BCR e ABL1, dando origine al gene di fusione BCR::ABL1, che produce una proteina anomala la cui attività favorisce la proliferazione incontrollata delle cellule e contribuisce allo sviluppo della malattia.
Per lungo tempo, la chemioterapia e il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche hanno rappresentato i pilastri del trattamento per questo tumore del sangue. A partire dai primi anni Duemila, l’introduzione dei TKI ha segnato una svolta decisiva, migliorando significativamente i risultati terapeutici e aprendo la strada a strategie di trattamento sempre più mirate e meno intensive.
In questo percorso, il gruppo GIMEMA ha svolto un ruolo pionieristico, avviando nel 2000 uno dei primi protocolli basati sull’impiego di imatinib senza chemioterapia nella fase di induzione. Da allora, i successivi studi GIMEMA hanno progressivamente esplorato l’utilizzo di TKI di prima, seconda e terza generazione, contribuendo allo sviluppo di approcci terapeutici capaci di ridurre il ricorso alla chemioterapia convenzionale.
Oggi, l’associazione tra terapia mirata e immunoterapia rappresenta un ulteriore e importante passo avanti. Questa strategia sta trasformando profondamente la gestione clinica e le prospettive di cura della Ph+ ALL, una forma di leucemia un tempo associata a una prognosi particolarmente sfavorevole.
“Il valore dello studio GIMEMA ALL2820 non risiede soltanto nell’aver dimostrato che la combinazione di terapia mirata e immunoterapia è superiore al trattamento standard, ma nell’aver fornito evidenze solide a sostegno di un possibile cambiamento di paradigma nella cura della LAL Ph+ dell’adulto – commenta Robin Foà, professore emerito di Ematologia alla Sapienza Università di Roma -. Rinunciare alla chemioterapia convenzionale, senza compromettere l’efficacia delle cure e anzi migliorandone gli esiti, è un risultato di grande rilievo. Ed è anche la dimostrazione del valore della ricerca clinica indipendente, capace di mettere alla prova nuove strategie terapeutiche e di tradurre il progresso scientifico in benefici concreti per i pazienti”.
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